A distanza di circa tre secoli nel 1535 la strada Palermo Messina per le montagne fu nuovamente attraversata, dopo Federico II,  da un altro imperatore Carlo V. Questa è la dimostrazione di come questa arteria, che attraversa le Madonie e i Nebrodi, nel medioevo fino al 1600 è stata strategica per l’isola e  anche più sicura rispetto la via Valeria, Palermo-Messina per la costa.   Carlo V (1500-1558) è stato uno degli imperatori più importanti della storia recente del mondo.  Imperatore del Sacro Romano Impero, nel periodo di massima espansione il suo territorio  comprendeva quasi tutta l’Europa occidentale e le colonie spagnole in America latina e in Asia. Di Carlo V rimangono i numerosi ritratti realizzati da Tiziano,  celebri sono quelli a cavallo e con il cane entrambi conservati presso il Museo del Prado di Madrid.  Nel 1530 fu incoronato da Papa Clemente VII a Bologna nella chiesa di San Petronio secondo l’antico rito medievale con la deposizione della corone ferrea e di quella imperiale.
Nel 1835, dopo aver sconfitto i Turchi in Tunisia, raggiunse la Sicilia sbarcando a Trapani. Fermatosi qualche giorno a Palermo, dove fu accolto trionfalmente, partì il 14 ottobre alla volta di Messina per poi  continuare per Napoli. Per evitare pirati e ladri che in quel periodo infestavano la costa, Carlo V scelse di percorrere la strada per le montagne raccontata dal geografo arabo Idrisi nel 1100 circa. La Messina Palermo per le montagne in passato era stata utilizzata da Ruggero I per scacciare gli arabi dall’isola e da Federico II nei suoi numerosi spostamenti. Il percorso durò 7 giorni con 6 pernottamenti. Il 14 ottobre pernottò a Termini Imerese, mentre il 15 a Polizzi Generosa dove fu accolto fastosamente, in aula consiliare ancora oggi è conservato un dipinto che ricorda questo avvenimento. Da Polizzi il giorno seguente si diresse verso Nicosia dopo aver attraversato le Petralie e Gangi. Il 17 pernottò a Troina, il 18 a Randazzo e il 19 e 20 a Taormina dove rimase due giorni prima di raggiungere Messina il 21 ottobre del 1535.